Когда необходимо принимать Золедроновую кислоту?
Для лечения остеорезорбции и возникающего болевого синдрома онкологами рекомендуется золедроновая кислота, инструкция по применению которой разработана как для внутривенного, так и для локального введения препарата в очаг поражения. Метастазированием многих злокачественных опухолей часто являются костные структуры. Лекарственное вещество помогает справляться с тяжелым осложнением опухолевой инвазии — гиперкальциемией. Средство нашло применение и в лечении старческого остеопороза, что значительно повысило эффект реабилитации таких пациентов.
Состав и формы выпуска
Золедроновая кислота представляет собой хорошо растворимый в гидроксиде натрия мелкокристаллический порошок белого цвета. Органические соединения практически не действуют на золедронат. Растворимость в воде и соляной кислоте низкая. Молекулярный вес кислоты 272 г/моль. Формула лекарственного средства: C5H10N2O7P2.
Химическое название читается как [1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис[фосфоновая кислота]( в том числе в виде динатриевой или тринатриевой соли).
Формы выпуска средства:
- жидкий концентрат для приготовления раствора для инфузий в пластиковых флаконах по 5 мл;
- лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 4 мг.
Лечебные свойства бисфосфонатов
Кислота селективно влияет на обмен веществ в структурах опорно-двигательной системы. Механизм действия In vitro подтверждается снижением остеорезорбции. Под воздействием соединения подавляется деятельность остеокластов и усиливаются процессы их естественной смерти. Работа этих клеток заключается в разрушении костных элементов. Золедронат не позволяет фагоцитам разъедать минерализованную ткань костей.
Резкая активация остеокластов происходит под влиянием онкогенных активирующих факторов. Из разрушенной костной ткани в плазму крови проникают ионы кальция. Гиперкальциемия вызывает увеличение объема выделяемой мочи, развивается дегидратация тканей с продолжающимся нарастанием показателя минерала в крови. Кислота подавляет действие остеокластов и усиливает выведение ионов фосфора и кальция через почки. Ликвидируя высокий уровень кальцемии, лекарство предотвращает разрушение костной ткани.
Клинические многоцентровые исследования доказали противораковую активность вещества. Препарат подавляет ангиогенез опухоли, задерживает ее рост и оказывает выраженный обезболивающий эффект при костных метастазах. Совместное применение лекарства с противоопухолевыми препаратами усиливает цитостатическое действие.
Изучение влияния золедроната при раке груди подтвердило уменьшение частоты костного метастазирования. Крупные исследования на больных с множественной миеломой и инвазиями одиночных опухолей (простаты, почек, кишечника и другие) выявили снижение риска разрушения костной ткани. Оценку проводили по следующим показателям: частота патологических переломов и компрессии спинного мозга, необходимости лучевой и хирургической терапии на костях.
Применение лекарства при гиперкальциемии, вызванной повышением паратгормона, не изучено. Требует дополнительных исследований назначение препарата при неонкологических заболеваниях.
Механизм действия
Распределение препарата в организме при остеопорозе и болезни Педжета не изучено.
Внутривенное вливание при онкологических заболеваниях вызывает резкое повышение количества препарата в сыворотке крови с пиком в конце введения. Золедронат выводится через почки без трансформации, в кале определяется не более 3% соединения. По истечении суток сывороточная концентрация не превышает 1% (Т1/2 0,24 – 1,87 ч). Период полувыведения остаточного вещества составляет 146 часов. Около 70% соединения в крови циркулирует в несвязанном состоянии.
Скорость выведения не меняется от концентрации вещества, но коррелирует с клиренсом креатинина. Росто–весовые значения не меняют этот показатель. Почечная недостаточность средней и тяжелой степени уменьшают клиренс кислоты до 72 и 37% соответственно. Болезни гепатобилиарной системы не модифицируют метаболизм препарата.
Средство обладает высоким сродством к остеоцитам. Через сутки после введения лекарства 39±16% определяется в моче, остальная часть проникает в костную ткань. Выделение препарата из костей происходит медленно.
Показания к применению
Применение золедроновой кислоты обусловлено способностью подавлять активность остеокластов и разрушение костной ткани. Основная область применения:
- Лечение злокачественных новообразований. Препарат уменьшает резорбцию тканей при ее повреждении онкогенными метастазами. Костная инвазия характерна для миеломной болезни, онкологических заболеваний груди и простаты. При некоторых видах рака вырабатывается белок с паратиреоидной активностью, который индуцирует функцию остеокластов. Золедронат ингибирует работу остеокластов, обладает цитостатическим действием по отношению к этим клеткам. Применение препарата позволяет уменьшить злокачественную гиперкальциемию, снижает необходимость в лучевом и хирургическом лечении. Золедронат оказывает обезболивающее действие при онкогенном поражении костей, патологических переломах, сдавливании спинного мозга, более эффективен при остеолитических повреждениях, чем при остеобластических.
- Лечение остеопороза. Средство снижает гиперкальциемию, уменьшают деминерализацию костной ткани. Исследования подтвердили эффективность при болезни Педжета, остеопорозе у женщин в период постменопаузы, снижении минеральной плотности кости у мужчин, после приема глюкокортикостероидов. Предотвращает патологические переломы в старшей возрастной группе, а также после травм проксимального отдела бедренной кости. Применяется для уменьшения гиперкальциемии при вторичном остеопорозе.
- Диагностика заболеваний. С этой целью используют радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота. Применение соединения в остеосцинтиграфии позволяет выявить костные метастазы рака и оценить степень повреждения тканей, а также провести дифференциальную диагностику с неонкогенным поражением.
Возможные ограничения
Препарат имеет строгие показания к применению. Действие вещества не зависит от возрастных и росто-весовых данных, но лекарство не рекомендовано к использованию в следующих случаях:
- Снижение фильтрационной функции почек с уровнем клиренса креатинина ниже 30 мл/мин.
- Возраст до 18 лет.
- Беременность и период грудного кормления.
- Реакция гиперчувствительности к составляющим препарата и лекарствам из этой группы.
Препарат относится к категории D по классификации FDA. Высокая эмбриотоксичность доказана при испытаниях на животных. Нет сведений о проникновении лекарства в женское молоко. С осторожностью назначают при легком и среднем снижении функции почек, тяжелой недостаточности печени, выраженной дегидратации, аллергических заболеваниях с гиперреактивностью на средства НПВС-ряда (бронхиальная астма, полипоз носа), с одновременным приемом следующих лекарственных средств:
- кальцитонина;
- лекарств для подавления ангиогенеза;
- диуретиков;
- препаратов, усиливающих выведение кальция через почки;
- лекарств с токсическим воздействием на ткань почек, в том числе антибиотиков аминогликозидной группы.
Важно соблюдать рекомендации по приготовлению препарата, его введению и хранению.
Инструкция по применению
Инфузии препарата производят внутривенно капельно или в виде подачи непосредственно в остеолитическую область. Вливание раствора комнатной температуры осуществляется в течение 15 минут в дозировке 4 мг. Повторное применение препарата производят через 3–4 недели при повреждении костей опухолевым ростом (множественная миелома, метастазы солидных опухолей). Коррекцию дозы делают при превышении креатинина сыворотки 400 мкмоль/л. При клиренсе 50–60 мл/мин золедроновую кислоту вводят в объеме 4,4 мл (3,5 мг) концентрата, уменьшение клиренса креатинина до 40–49 мл/мин и 30–39 мл/мин требует снижения введенного лекарства до 4,1 мл (3,3 мг) и 3,8 мл (3 мг) соответственно.
Повторные введения препарата откладываются в случае подавления функции почек:
- при превышении уровня креатинина на 0,5 мг/дл от начальной величины до 1,4 мг/дл;
- при превышении уровня креатинина на 1 мг/дл от начальной величины свыше 1,4 мг/дл.
Терапию возобновляют при определении сывороточного креатинина на уровне +/-10% от начального.
Одновременно с соединениями бифосфонатов рекомендовано назначение внутрь препаратов кальция 0,5 г/сут и холекалциферол 400 МЕ/сут. Профилактика дегидратации осуществляется парентеральным вливанием физраствора. Коррекцию дозировок по возрасту не производят.
Условия приготовления инфузионных растворов:
- Разведение лекарственного средства производят в стерильных условиях.
- Для разведения используют только физиологический раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.
- Не применяют для растворения кальцийсодержащие жидкости и раствор Рингера.
- Готовый раствор можно использовать только в течение суток (температура хранения +2…+8°C).
Способы приготовления растворов:
- концентрат разводят в 0,1 л растворителя;
- в лиофилизат добавляют 5 мл дистиллированной воды с последующим разведением в 50 мл растворителя.
Инструкция по применению требует контроля азотистого обмена и минералов крови в процессе использования препарата у больных. Средство имеет противопоказания.
Побочные действия
При определении нежелательных последствий после применения лекарства учитывают все отзывы пациентов в процессе введения и после лечения. Основные побочные эффекты, выявленные за все время существования препарата:
- После инфузии препарата возможно развитие гриппоподобного состояния: лихорадка, головная боль, артралгия и миалгия.
- Расстройство работы пищеварительного тракта (рвота, диарея, тошнота).
- Аллергические реакции и обострение бронхиальной астмы.
- Нарушение работы почек.
- Усиление нефротоксичности с увеличением дозы до 8 мг или при совместном назначении лекарств с негативным влиянием на почки.
- Гипокальциемия.
- Дегидратация.
- Остеонекроз челюсти и других костей (редко).
Данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости лекарства в большинстве случаев.
Препараты на основе золедроновой кислоты
Спедство было разработано в лаборатории Новартис. Современный фармацевтический рынок предлагает следующие препараты золедроновой кислоты для лечения: Акласта, Блазтера, Резорба, Золерикс, Верокласт, Золедронат-теву, Резокластин фс.
Для проведения остеосцинтиграфии рекомендуется применение кислоты, меченой радиоактивным технецием, например, Резоскан 99mTc.
Стоимость лекарства
Лекарственные формы золедроновой кислоты стоят от 10 000 до 12 000 рублей за 1 флакон 4 мг. Цена препарата часто бывает снижена по акциям в интернет-магазинах и аптеках, можно найти лекарство по 5 000 за флакон. Стоимость средства не высока по сравнению с другими препаратами из группы бифосфонатов. Флакон Динатрия памидроната предлагают по цене от 18 000 до 50 000 рублей.